Ingestão precoce de aminoácidos em recém-nascidos de extremo baixo peso: desfechos em idade escolar de um ensaio clínico randomizado

Ingestão precoce de aminoácidos em recém-nascidos de extremo baixo peso: desfechos em idade escolar de um ensaio clínico randomizado Sobre o artigo  A oferta adequada de proteínas no período neonatal é considerada importante para crescimento, desenvolvimento cerebral e neurodesenvolvimento de recém-nascidos prematuros. Entretanto, permanece incerta a quantidade ideal de proteína, particularmente entre recém-nascidos de extremo baixo peso ao nascer (ELBW, <1.000 g). O estudo apresenta o seguimento em idade escolar do ensaio ProVIDe (Protein Intravenous Nutrition on Development). No estudo original, recém-nascidos ELBW foram randomizados para receber aminoácidos parenterais adicionais durante os primeiros cinco dias de vida ou placebo. Aos 2 anos de idade corrigida, a intervenção não aumentou a sobrevida sem deficiência do neurodesenvolvimento, e foi observada maior frequência de deficiência moderada ou grave no grupo que recebeu aminoácidos adicionais: 16,5% versus 8,6%, com risco relativo ajustado de 1,95 (IC95% 1,09–3,48). Como avaliações realizadas aos 2 anos apresentam capacidade limitada de predizer o desempenho neurocognitivo posterior de crianças ELBW, os pesquisadores realizaram novo acompanhamento aos 6–7 anos. O objetivo foi determinar se a suplementação precoce de aminoácidos produziria diferenças de longo prazo em neurocognição, função cardiometabólica, composição corporal, força muscular, saúde geral e funcionamento psicossocial. Métodos utilizados O ProVIDe foi um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Foram originalmente randomizados 434 recém-nascidos com peso ao nascer <1.000 g, nas primeiras 24 horas de vida. A intervenção consistiu em: Grupo aminoácidos: 1 g/dia adicional de aminoácidos parenterais durante 5 dias, além da nutrição habitual. Grupo placebo: solução placebo administrada pela mesma via. Na primeira semana, a ingestão parenteral média de aminoácidos foi de 3,4 ± 0,6 g/kg/dia no grupo intervenção e 2,6 ± 0,6 g/kg/dia no grupo placebo. Para o seguimento escolar foram elegíveis os sobreviventes recrutados na Nova Zelândia. Das 309 crianças elegíveis, 280 (90%) foram avaliadas, sendo 138 do grupo aminoácidos e 142 do placebo. A idade corrigida média na avaliação foi de aproximadamente 6,3 anos. O desfecho primário foi sobrevida sem comprometimento neurocognitivo, definido como escore padronizado <85 em pelo menos um dos testes do NIH Toolbox. Foram avaliados ainda cognição, linguagem, memória, função executiva, habilidades motoras, percepção visual de movimento, desempenho educacional, composição corporal, força de preensão manual, pressão arterial, saúde física e funcionamento emocional, comportamental e psicossocial. As análises seguiram abordagem de intenção de tratar modificada e foram ajustadas para fatores como centro de recrutamento, sexo, pequeno para idade gestacional e índice de privação socioeconômica. Resultados O principal achado foi a ausência de benefício neurocognitivo de longo prazo com a administração adicional de aminoácidos. A sobrevida sem comprometimento neurocognitivo ocorreu em: 20,9% no grupo aminoácidos versus 23,3% no grupo placebo. A diferença de risco ajustada foi de −5,0 pontos percentuais (IC95% −12,8 a 2,7; p=0,21). Portanto, a intervenção não melhorou significativamente o desfecho primário. Também não foram observadas diferenças relevantes entre os grupos em diversos desfechos secundários, incluindo: escore cognitivo composto; comprometimento neurocognitivo moderado/grave; comprometimento motor; disfunção executiva; dificuldades emocionais/comportamentais; baixo desempenho educacional; massa magra; hipertensão ou pressão arterial elevada; baixa estatura; sobrepeso/obesidade; funcionamento físico. Um achado relevante foi a menor força muscular entre as crianças que receberam aminoácidos adicionais. O z-score de força relativa de preensão manual foi −0,73 ± 1,01, comparado a −0,33 ± 1,17 no grupo placebo, com diferença média ajustada de −0,39 (IC95% −0,65 a −0,13). O grupo aminoácidos também apresentou maior frequência de baixo funcionamento psicossocial: 26,0% versus 17,9%, com diferença de risco ajustada de 10,7 pontos percentuais (IC95% −1,3 a 22,6) e RR ajustado de 1,82 (IC95% 1,07–3,09). Os autores destacam, porém, a imprecisão dessa estimativa. O baixo desempenho educacional foi frequente nos dois grupos: 70,0% no grupo aminoácidos e 66,9% no placebo. Nas análises secundárias, os resultados permaneceram semelhantes após ajuste adicional para idade gestacional e na análise per protocol. Houve ainda sinal de pior percepção global de movimento entre os meninos que receberam aminoácidos adicionais, achado de subgrupo que deve ser interpretado com cautela. Discussão Os resultados não confirmaram a hipótese de que maior oferta precoce de aminoácidos melhoraria neurocognição, massa magra ou força muscular na idade escolar. Um aspecto particularmente relevante é a evolução dos achados neurocognitivos. Aos 2 anos, o grupo aminoácidos havia apresentado maior risco de comprometimento moderado/grave. Aos 6–7 anos, essa diferença não persistiu: o comprometimento neurocognitivo moderado/grave foi observado em 40,9% versus 38,6%, respectivamente. Isso reforça a importância do seguimento até a idade escolar em estudos nutricionais envolvendo prematuros extremos, período em que funções cognitivas superiores, integração visuomotora e desempenho acadêmico podem ser avaliados com maior precisão. Por outro lado, o achado de menor força muscular foi contrário à hipótese inicial dos pesquisadores. Embora estatisticamente relevante, deve ser interpretado considerando que outros indicadores relacionados à massa muscular, como índice de massa magra e área muscular do braço, foram semelhantes entre os grupos. Os próprios autores reconhecem a possibilidade de erro tipo I decorrente das múltiplas comparações. Da mesma forma, o possível aumento do risco de comprometimento psicossocial merece atenção, mas necessita confirmação em outros estudos. Os autores destacam que os resultados dão suporte à cautela quanto à tentativa de elevar a ingestão média de aminoácidos parenterais acima das faixas recomendadas atualmente. No estudo, a média de 3,4 g/kg/dia no grupo intervenção já estava próxima das faixas recomendadas por sociedades europeias e norte-americanas. Entre as limitações estão o poder estatístico modesto para detectar pequenas diferenças nos desfechos neurocognitivos, o risco de resultados ocasionais devido ao grande número de comparações e o fato de o seguimento escolar incluir apenas participantes recrutados na Nova Zelândia. Como ponto forte, destaca-se a taxa de acompanhamento de aproximadamente 90%, além da avaliação abrangente de múltiplos domínios clínicos e funcionais. Conclusão Em recém-nascidos de extremo baixo peso, a administração de 1 g/dia adicional de aminoácidos parenterais durante os primeiros cinco dias de vida não melhorou a sobrevida sem comprometimento neurocognitivo aos 6–7 anos de idade corrigida. Além da ausência de benefício neurocognitivo demonstrável, a intervenção foi associada a menor força muscular e a um possível aumento do risco de baixo funcionamento psicossocial. Os dados não