Hipóxia intermitente e cafeína em recém-nascidos prematuros: ensaio clínico randomizado ICAF

Hipóxia intermitente e cafeína em recém-nascidos prematuros: ensaio clínico randomizado ICAF Sobre o artigo A hipóxia intermitente (HI) caracteriza-se por episódios breves e repetitivos de hipóxia seguidos de reoxigenação. Em prematuros em recuperação, esses episódios são frequentes em decorrência da persistência da imaturidade do controle respiratório e podem continuar até aproximadamente 42 semanas de idade pós-menstrual (IPM). A relevância clínica da HI ultrapassa a ocorrência de dessaturações. Estudos prévios citados pelos autores associam esse fenômeno a estresse oxidativo, produção de radicais livres, liberação de citocinas pró-inflamatórias e potencial lesão do sistema nervoso central. Além disso, maior exposição à HI já foi associada a comprometimento motor e neurocognitivo em prematuros extremos. A cafeína é amplamente utilizada para tratamento da apneia da prematuridade, sendo habitualmente suspensa por volta de 34 semanas de IPM. Entretanto, episódios de HI clinicamente pouco aparentes podem persistir após sua suspensão. O estudo ICAF teve como objetivo principal determinar se a extensão da terapia com cafeína até 42 semanas completas de IPM, com avaliação até aproximadamente 43 semanas, reduz a carga de hipóxia intermitente em prematuros convalescentes. Como objetivos secundários, avaliou possíveis efeitos sobre biomarcadores plasmáticos relacionados à inflamação e alterações cerebrais por ressonância magnética, incluindo DTI e espectroscopia por RM. Métodos utilizados Foi realizado um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, mascarado e controlado por placebo em 16 hospitais dos Estados Unidos, com recrutamento entre janeiro de 2019 e julho de 2023. Foram elegíveis prematuros nascidos com menos de 30 semanas e 6 dias de idade gestacional, em uso de cafeína entre 32 semanas e 36 semanas + 6 dias de IPM, capazes de receber medicações enterais e permanecendo em ar ambiente por pelo menos 12 horas, sem suporte ventilatório. Após a suspensão da cafeína utilizada rotineiramente, os participantes foram randomizados para cafeína ou placebo. A randomização foi estratificada por centro e idade gestacional ao nascimento. A intervenção utilizou cafeína base 5 mg/kg/dia, equivalente a 10 mg/kg/dia de citrato de cafeína. A partir de 36 semanas de IPM, a dose passou para 5 mg/kg duas vezes ao dia, equivalente a 20 mg/kg/dia de citrato de cafeína, com ajuste semanal pelo peso. O tratamento foi mantido até 42 semanas + 6 dias de IPM. A oximetria de pulso contínua foi registrada desde a inclusão até 43 semanas completas de IPM. O desfecho primário foi o número de segundos por hora com saturação de oxigênio abaixo de 90%. Como análises secundárias, foram avaliados os tempos com saturação abaixo de 85% e 80%. Também foram coletadas amostras sanguíneas para avaliação de 12 biomarcadores relacionados à inflamação, incluindo TNF-α, e realizadas avaliações cerebrais por RM, imagem por tensor de difusão (DTI) e espectroscopia por ressonância magnética (MRS) em uma subamostra. O protocolo previa aproximadamente 100 participantes por grupo, porém o recrutamento foi interrompido precocemente por perda de financiamento. Dos 170 participantes inicialmente incluídos, 10 foram retirados antes da randomização, resultando em 160 prematuros randomizados: 78 para placebo e 82 para cafeína. Essa redução da amostra diminuiu o poder estatístico originalmente planejado. Resultados Os grupos apresentaram características clínicas e demográficas semelhantes no início do estudo. A idade gestacional média ao nascimento foi de 28,4 semanas no grupo placebo e 28,5 semanas no grupo cafeína, e a randomização ocorreu aproximadamente às 34,6–34,7 semanas de IPM. Hipóxia intermitente O principal achado foi uma redução consistente e significativa da carga de hipóxia intermitente com a cafeína prolongada. Entre 34 e 41 semanas de IPM, os prematuros tratados com cafeína apresentaram significativamente menos segundos por hora com saturação <90% em comparação ao placebo. Alguns resultados demonstram a magnitude do efeito: às 34 semanas: 172,7 segundos/hora no placebo versus 84,7 segundos/hora com cafeína; às 35 semanas: 161,6 versus 63,1 segundos/hora; às 36 semanas: 143,5 versus 54,9 segundos/hora; às 37 semanas: 114,3 versus 39,7 segundos/hora; às 38 semanas: 88,1 versus 32,9 segundos/hora; às 39 semanas: 84,8 versus 31,0 segundos/hora; às 40 semanas: 65,6 versus 30,8 segundos/hora; às 41 semanas: 73,0 versus 26,6 segundos/hora. A redução mediana da carga de HI foi de aproximadamente 60%, variando de 42% a 65% conforme a IPM. Resultados semelhantes foram encontrados quando utilizados limiares mais graves de dessaturação, com saturação <85% e <80%. Biomarcadores inflamatórios Entre os biomarcadores avaliados, o principal resultado ocorreu com o TNF-α. Após ajuste para os valores basais e demais covariáveis, a concentração de TNF-α no seguimento foi 23% menor no grupo cafeína em comparação ao placebo, com significância estatística (p=0,02). Não foram identificadas diferenças significativas entre os grupos nos outros biomarcadores plasmáticos avaliados. Ressonância magnética cerebral Foram realizadas 88 ressonâncias, sendo possível analisar 59 pares de exames. Após correção para múltiplas comparações, não foram encontradas diferenças significativas entre cafeína e placebo nos volumes cerebrais selecionados, parâmetros de DTI ou metabólitos avaliados por MRS. Desfechos clínicos e segurança Em análises exploratórias, menos crianças tratadas com cafeína precisaram reiniciar oxigênio suplementar: 4 no grupo cafeína versus 14 no placebo. O grupo cafeína também apresentou menor tempo mediano entre randomização e alta hospitalar: 17 versus 27 dias. Entretanto, o ganho ponderal médio antes da alta foi menor com cafeína: 27,0 versus 32,1 g/dia. Não foram observadas diferenças clinicamente importantes entre os grupos em eventos adversos, eventos adversos graves ou parâmetros de qualidade do sono. Discussão O estudo demonstra que prolongar a cafeína em prematuros convalescentes produz uma redução substancial da hipóxia intermitente durante um período no qual esses episódios podem persistir apesar de pouca ou nenhuma manifestação clínica evidente. A magnitude do efeito respiratório foi relevante, com redução mediana de aproximadamente 60% da exposição à saturação <90%. O efeito também foi observado em limiares mais graves de dessaturação. Outro achado potencialmente relevante foi a redução do TNF-α. Os autores destacam que a hipóxia intermitente é potencialmente pró-inflamatória e que concentrações elevadas dessa citocina já foram associadas, em estudos anteriores, a piores desfechos cognitivos em prematuros de muito baixo peso. Entretanto, o estudo ICAF não demonstrou que a redução do TNF-α se traduza em benefício neurodesenvolvimental. Da mesma forma, apesar da importante redução da HI, não houve evidência de benefício mensurável nos parâmetros