A relação entre infecções congênitas e transtorno do espectro autista: uma revisão sistemática. Sobre o artigo  O transtorno do espectro autista (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento caracterizado por déficits persistentes na comunicação e interação social associados a padrões restritos e repetitivos de comportamento, interesses e atividades. Sua apresentação é heterogênea e sua etiologia é multifatorial, envolvendo fatores genéticos e ambientais. Entre os potenciais fatores ambientais, infecções e processos inflamatórios durante a gestação podem interferir no desenvolvimento cerebral fetal. Embora as infecções congênitas, especialmente as do grupo TORCH, sejam reconhecidas por seus efeitos teratogênicos, estudos recentes levantam a possibilidade de consequências mais amplas sobre o neurodesenvolvimento. Esta revisão sistemática avaliou especificamente a relação entre toxoplasmose, citomegalovírus (CMV), rubéola, herpes simples tipos 1 e 2, HIV, Zika e sífilis e o desenvolvimento posterior de TEA. A hipótese discutida pelos autores é que a interação entre um agente infeccioso e o organismo fetal em desenvolvimento, associada à suscetibilidade genética, possa contribuir para alterações do neurodesenvolvimento.  Métodos utilizados Foi realizada revisão sistemática com buscas nas bases PubMed, LILACS e Embase. Foram empregados termos relacionados às diferentes infecções congênitas e ao TEA. Foram elegíveis estudos envolvendo crianças de até 7 anos com diagnóstico de infecção congênita e TEA confirmado, publicados em inglês entre 2014 e 2024. Foram considerados estudos de coorte retrospectiva ou prospectiva, longitudinais, transversais, observacionais, caso-controle e relatos de caso. Quatro revisores participaram da seleção dos trabalhos, realizada em pares. As referências foram gerenciadas no Rayyan, com remoção de duplicatas, triagem por título e resumo e posterior avaliação dos textos completos. A qualidade metodológica foi analisada pela Newcastle-Ottawa Scale (NOS). Estudos com 7 a 9 pontos foram classificados como de alta qualidade, 4 a 6 como qualidade moderada e 0 a 3 como baixa qualidade. O processo de seleção seguiu as recomendações PRISMA, e a revisão foi registrada no PROSPERO sob o número CRD42024600301. A busca identificou inicialmente 286 registros e, após o processo de seleção, 30 estudos foram incluídos na revisão.  Resultados Os 30 estudos apresentaram considerável heterogeneidade de desenho, metodologia e qualidade. Foram incluídos 14 estudos caso-controle, cinco coortes prospectivas, sete coortes retrospectivas, três estudos transversais e um relato de caso. Citomegalovírus O CMV foi um dos agentes mais estudados. A maioria dos trabalhos apontou para uma possível associação entre infecção congênita por CMV e TEA, embora os resultados não tenham sido uniformes. Alguns estudos encontraram prevalência de TEA superior à esperada entre crianças com CMV congênito ou maior frequência de CMV entre crianças com TEA. Em um dos estudos, 47% das crianças com infecção por CMV foram diagnosticadas com TEA, em proporção significativamente maior que no grupo controle. Entretanto, outros estudos não demonstraram associação significativa, impedindo estabelecer relação causal definitiva. Zika Seis artigos avaliaram exposição ou infecção congênita pelo vírus Zika. Os estudos apontaram maior ocorrência de alterações do neurodesenvolvimento, envolvendo linguagem, comunicação, habilidades motoras finas e grossas, cognição e aspectos sociais. Alguns trabalhos identificaram TEA entre crianças expostas ao ZIKV durante a gestação. Um dos estudos encontrou anormalidades do desenvolvimento em 13,2% das crianças expostas/infectadas versus 3,8% dos controles, com TEA relatado em 2,9% do grupo exposto/infectado. A exposição mais precoce durante a gestação foi relacionada a manifestações mais importantes em alguns estudos. Um relato de caso também mostrou que o TEA pode surgir como manifestação tardia após exposição pré-natal ao Zika, inclusive na ausência de características neonatais típicas da síndrome congênita do Zika. Toxoplasmose Os resultados foram conflitantes. Alguns estudos encontraram maior prevalência de marcadores de infecção por Toxoplasma gondii em crianças com TEA. Em um estudo transversal, a infecção foi identificada em 34% das crianças com TEA versus 10% dos controles. Por outro lado, outros trabalhos não encontraram associação clara. Houve ainda estudos nos quais níveis mais elevados de anticorpos maternos ou neonatais foram associados a menor risco de TEA, sugerindo uma interação mais complexa entre infecção, resposta imunológica materna e neurodesenvolvimento. Rubéola Os estudos também apresentaram resultados heterogêneos. Crianças com síndrome da rubéola congênita demonstraram risco aumentado de comprometimento do desenvolvimento, particularmente nos domínios da comunicação e linguagem. Em uma coorte, 71% apresentaram atraso global do desenvolvimento e 41% tiveram rastreamento positivo para TEA, embora os autores tenham ressaltado a dificuldade da avaliação devido à presença simultânea de deficiências sensoriais. Outro estudo encontrou maior frequência de autismo entre filhos de mulheres que apresentaram soroconversão para rubéola durante a gestação, porém a diferença não atingiu significância estatística. Herpes simples e varicela-zóster Os estudos disponíveis sobre HSV-1 e HSV-2 não demonstraram associação significativa com TEA. Da mesma forma, o único estudo sobre vírus varicela-zóster não identificou associação significativa entre infecção congênita e TEA. Outros agentes Um estudo que avaliou infecções do sistema nervoso central por diferentes patógenos identificou associação estatística entre determinados quadros infecciosos, incluindo enterovírus, e TEA em crianças de 2 a 5 anos. A revisão não identificou estudos elegíveis sobre HIV e sífilis que atendessem aos critérios estabelecidos.  Discussão O conjunto dos estudos sugere que a relação entre infecções congênitas e TEA não pode ser explicada por um único agente ou mecanismo causal. A associação parece variar de acordo com o patógeno e provavelmente envolve interação entre processos infecciosos, resposta imunológica e suscetibilidade genética. Entre os mecanismos propostos estão: ativação imunológica materna; aumento de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias; neuroinflamação fetal; ativação microglial; alterações na poda sináptica; comprometimento da proliferação, migração e diferenciação neuronal; modificações epigenéticas; alterações da conectividade cerebral; interação entre fatores ambientais e predisposição genética. Para o CMV, são discutidos dano direto às células progenitoras neurais, alteração da migração e diferenciação neuronal, comprometimento da formação dos circuitos neurais, alterações da substância branca, conectividade cerebral e hipocampo. Para o Zika, a resposta inflamatória fetal e materna e a interferência na proliferação, migração e maturação neuronal constituem mecanismos potenciais. Na toxoplasmose, além da ativação imunológica, são discutidos estresse oxidativo e danos ao DNA mitocondrial e nuclear. Entretanto, resultados sugerindo possível efeito protetor de respostas imunológicas maternas mais robustas reforçam a complexidade dessa associação. Na rubéola, uma das hipóteses apresentadas envolve alteração do metabolismo do ácido